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摘 要

吖啶是一类具有多种生物活性而被广泛研究的化合物吖啶类衍生物，因为表现出良好的生物活性而吸引药物学家的兴趣。本实验以2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯和苯胺作为原料，经过三步反应合成吖啶三环母核，之后利用母核作为原料，进一步修饰母核，设计合成新型吖啶类衍生物，利用吖啶三环母核的抗肿瘤活性，合成具有更好效果的抗肿瘤药物。对所有合成的新型吖啶类衍生物进行了体外抗肿瘤细胞MDA-MB-231（乳腺癌细胞）和Rb（视网膜母细胞瘤）的活性评价，部分化合物具有较好的抗癌活性，具有进一步的研究价值。

关键词：吖啶衍生物；合成；抗肿瘤；生物活性

Study on Synthesis and Biologocal Activity of New Acridine Derivatives

Abstract

Acridine is a compound derivative features a variety of biological activity, which has been widely studied. Pharmacologists have shown great interests towards Acridine for its active bioactivity. This experiment, with 2-bromine methyl-4-nitro benzoic acid and aniline as raw materials, is intended to synthesize acridine three-ring mother nucleus through three steps. After that, acridine three-ring mother nucleus is taken for further modification, with new acridine derivatives as results. The antineoplastic activity within the three-ring mother nucleus helps to take better antineoplastics into existence. Activity Evaluation upon MDA-MB-231 (breast cancer cells) and Rb (retinoblastoma)--two external anti-tumor cell of all the new derivatives--reveals that some synthesis do perform well, which deserve further researches.

Keywords: Acridine Derivatives; Synthesis; Antitumor; Biological activity

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪 论 1

1.1 吖啶类衍生物简介 1

1.2 吖啶类衍生物研究概述 1

1.2.1 吖啶类抗肿瘤药物 1

1.2.2 吖啶三环母核的合成 2

1.2.3 文献报道新型吖啶类衍生物 3

1.3 课题的研究意义及设计思路 3

第二章 新型吖啶类衍生物的合成 5

2.1 引 言 5

2.2 吖啶类母核的合成 5

2.2.1 吖啶三环母核合成 5

2.2.2 仪器及试剂 6

2.2.3 吖啶母核的结构及表征 7

2.3 新型吖啶类衍生物的合成 7

2.3.1 合成方法及路线 7

2.3.2 仪器及试剂 8

2.3.3 新型吖啶类衍生物的结构及表征 9

2.3 结果与讨论 10

2.3.1 吖啶三环母核的合成结果与讨论 10

2.3.2 新型吖啶衍生物的合成结果与讨论 10

第三章 新型吖啶类衍生物的生物活性研究 11

3.1 引 言 11

3.2 细胞培养与基本操作 11

3.3 细胞毒性实验 12

3.3.1预实验 12

3.3.2 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞 13

3.3.3 Rb 视网膜母细胞瘤 15

3.4 材料与仪器 16

3.5 药物筛选结果与讨论 17

第四章 总 结 18

致 谢 19

参考文献 20

附 录 22

第一章 绪 论

1.1 吖啶类衍生物简介

吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，天然的吖啶和结构相似的蒽共存于煤焦油中。1870年德国化学家卡尔•格雷贝和海因里系•卡罗从煤焦油中的蒽组分里第一次分离出了吖啶。一般来说，吖啶及其衍生物主要因为其芳香结构体现出良好的生物活性，这也就很好地嵌入到DNA 双螺旋中。^[1]而且吖啶是一种良好的荧光试剂，因其有大环共轭体系,具刚性平面结构,所以可用作化学发光DNA 探针，还可作为DNA 等大分子的嵌入体与金属配合物结合，使抗癌作用更强更稳定。^[2]吖啶药物治疗对很多疾病都有效果，如癌症^[14]，阿尔兹海默氏症^[8]，细菌和原生动物感染。他们的作用方式主要是归因于DNA夹层以及对生物过程有影响的酶与DNA。

图1 吖啶

1.2 吖啶类衍生物研究概述

吖啶类衍生物目前主要应用方面是其生物荧光性质及抗肿瘤活性。下面主要从抗肿瘤方面对吖啶类衍生物的发展进行叙述。对于合成方面主要是吖啶三环母核的合成，再选取位点对其进行修饰，合成吖啶类衍生物。对文献中和合成方法进行总结及举例。

1.2.1 吖啶类抗肿瘤药物

吖啶类衍生物具有良好的抗癌活性，设计合成新的抗癌药一直是近代科学家研究的热门领域，介绍文献中提及的已经在进行临床测试或已进行使用的抗癌药物。

（1）安吖啶（m-AMSA）

图2 安吖啶（m-AMSA）

由Denny ^[6]研究组设计，是首个全合成的具有临床功效的DNA 嵌入剂类抗肿瘤药物，该化合物在1976 年开始用于临床治疗白血病，也是首个发现对于DNA 拓扑异构酶Ⅱ有作用的药物.虽然m-AMSA 的半衰期较短，其代谢产物会对DNA造成伤害，对癌细胞和正常细胞均有伤害。但是一个很好的DNA 嵌入剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，因此很多科学家对其进行结构修饰，以获得更好的DNA 拓扑异构酶抑制剂。

别名:安沙吖啶、胺苯吖啶、注射用胺苯吖啶Amsacrine、Amsidine、Amsacrinum、Amsidinevial。适应症:用于对成人急性非淋巴性白血病，与高剂量阿糖胞苷合并治疗复发的急性非淋巴细胞性白血病患者，其完全缓解率达70%。亦试用于其他类型急性白血病、淋巴瘤和实体癌，但疗效不佳。药理学作用:是第一个吖啶类抗癌药，其作用机理类似于蒽环类，与腺嘌呤-胸腺嘧啶碱基对有相互作用，通过嵌入和外结合两种方式与DNA结合，从而阻止DNA作为DNA复制和RNA合成的模板，对S和G2期细胞抑制作用明显。尚能干扰细胞膜蛋白质的结构而产生抗肿瘤活性。本品静脉给药后在肝内与谷胱甘肽结合而代谢，主要代谢产物经胆汁排泄，肾功能不全者消除相半衰期延长不太显著，而严重肝功能障碍者，可大大延长其半衰期。^[4]

（2）DACA及其衍生物

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