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摘 要

生物大分子的成药性研究事关生物药的研发、生产、销售等多个环节。而成药性，是指具有足以使活性化合物能够进入临床I期试验的ADME性质和安全性质，其包括适宜的物理化学、生物化学、药代动力学、安全和结构新颖性等属性。针对生物大分子进行初步成药性分析不仅在生物药的工艺开发有重大意义，而且有助于提高生物药开发成功率和减少研发成本。

关键词：成药性；稳定性；工艺方法开发；实验方案

Research on the Preliminary Preparation of Biomacromolecules

Abstract

The research on the druggability of biological macromolecules is related to the research and development, production, and sales of biological drugs. Medicinal properties refer to ADME properties and safety properties sufficient to enable the active compound to enter clinical phase I trials, including appropriate physical chemistry, biochemistry, pharmacokinetics, safety, and structural novelty. Preliminary drug-ready analysis for biological macromolecules is not only of great significance in the process development of biological drugs, but also helps to increase the success rate of biological drug development and reduce Ramp;D costs.

Keywords: druggability，stability，process method development，experimental program

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪言 1

1.1 研究背景 1

1.1.1 课题研究意义 1

1.1.2 相关研究进展 1

1.2 成药性方案设计 2

1.2.1 本论文研究思路 2

1.2.2 本论文研究主要研究内容 2

第二章 实验部分 3

2.1 初步成药性方案 3

2.2 加速稳定性方案 3

2.3 缩略词 3

2.4 实验材料 3

2.5 实验方案 4

2.5.1 初步成药性样品预处理 4

2.5.2 加速稳定性样品预处理 4

2.5.3 初步成药性研究 4

2.5.4 加速稳定性研究 5

2.6 检测方法 6

2.6.1 完整性检测（SEC-HPLC法和CE-HPLC法） 6

2.6.2 疏水性检测（HIC-HPLC法） 7

2.6.3 热稳定性检测（q-PCR法） 7

2.6.4 非特异性吸附检测 9

2.6.5 胶体稳定性检测 9

2.6.6 毛细管电泳检测 9

2.6.7 粘度检测 10

2.6.8 等电点和电荷异质体检测（icIEF法） 10

第三章 结果与讨论 13

3.1 初步成药性数据 13

3.2 加速稳定性数据 13

3.2.1 高温加速实验 13

3.2.2 氧化加速实验 14

3.2.3 反复冻融实验 14

3.3 本章小结 15

第四章 结论及展望 16

4.1 结论 16

4.2 展望 16

致谢 17

参考文献 18

绪言

研究背景

课题研究意义

在过去的几十年中，生物制药业也随着生物聚合物的发展而蓬勃发展。到目前为止，抗体发现平台技术已经变得更加成熟，可以为大多数靶向药物的靶标得到满足功能要求的多个候选分子。但是，由于技术、资源和成本的限制，通常只有一个或两个候选分子可以通过各种测试才能到达生物制药的下游环节。基于候选分子的功能活性分级，建立了一种早期选择机制，这可能会挑战新药分子在生产、运输和储存环节中的稳定性和安全性。虽然可以通过改进研发和工艺开发环节，使得情况有所好转，但问题并未从源头上得到解决。因此想降低后期工艺开发的成本和临床阶段的风险，除了关注分子生物活性之外，候选分子还必须具有最大的开发潜力、稳定性和安全性。这就是本课题研究的主题，“成药性”。

通常情况下，生物药研发须经过以下过程：发现功能基因组、疾病病理机制等为新药发现提供新的靶标和理论为上游的基础研究阶段；利用新靶标和理论，结合现有技术形成专利和候选化合物为新药发现阶段；对候选药物开展临床前综合评价、临床评价、产业化工艺研究等为新药开发阶段；在前面的基础上经过注册，获得上市为上市阶段。而在这些阶段中，新药需要经过多道工序的筛选，成千上百个候选化合物中可能仅有几个能成为具有开发价值的先导化合物。其中，成药性研究就是其中之一。

在药物研发阶段，传统的候选分子筛选设计主要以生物活性为基础，而在分子发现阶段很少考虑药物的可开发性，这些分子具有不适合药物开发的理化性质，在工艺开发过程中，由于蛋白质含量低、稳定性差等问题，往往达不到任何效果。因此，通过将可发育性相关因素纳入候选分子筛选范围，可以早期排除化学修饰不良、易断裂或聚集、或表达效价较低的蛋白质分子。否则，如果直到生产流程开发阶段才发现问题，将会浪费大量的资源和时间。成药性研究可以帮助药物开发人员缩小筛选范围，寻找既具有高生物活性又适合药物开发的候选分子。我国现阶段新药创制效率低下的瓶颈当属临床前的成药性综合评价。通过对生物大分子成药性的研究有利于突破此瓶颈。

相关研究进展

李晓、孔德信^[1]等综述了现有的化合物成药性预测方法的研究进展，对比了各种成药性预测方法的特征，分析了各种预测方法的优点及其作用，指出了这些方法的不足和局限性。提出优化数据库质量，利用理论方法优先筛选，广泛利用计算机等技术提高筛选通量，建立合理完善的类化合物样品收集库和先导化合物结构优化库。同时，关注天然产天生的生物活性对化合物成药性的借鉴意义。

王伟、Singh Satish^[2]等通过研究抗体的“Y”型结构，得出结论：抗体中大量的二硫键使得抗体蛋白之间紧密连接，从而对中等温度具有极高的抵抗力。因此，温度是候选大分子药物成药性研究的一个极大的影响因素。其次，粘度也是影响高浓度制剂稳定性的影响因素。对于抗体制剂而言，稳定性研究具有极大的商业价值。

杜冠华、张莉^[3]等认为中药新药成药性评价的核心内容是有效性和安全性评价，包括评价指标选择、适应症定位、物质基础分析、作用机制探讨、药代动力学研究、安全性评价等在内的关键技术是中药新药成药性评价的重要药理学问题。

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