论文总字数：15560字

摘 要

吖啶是一种重要的含氮杂环类有机化合物，具有共轭平面结构，其母核具有多样性修饰的特点。自从其具有的抗肿瘤活性被发现之后，吖啶及其衍生物就成为了人们研究的热点。本文主要介绍了以2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯为起始原料合成吖啶母核3-硝基-9氯吖啶和新型母核1，3-二甲基-6硝基-9氯吖啶的主要过程，然后对其9位进行化学修饰。产物通过¹H-NMR、质谱表征的方法，最终确定合成了一系列新型具有抗肿瘤活性吖啶衍生物的过程。

关键词：抗肿瘤；活性；吖啶衍生物；化学合成。

Abstract

Acridine is a kind of important containing nitrogen heterocyclic organic compound with conjugated plane structure.And the original nucleus has various modification functions. Since its antitumor activity has been found, acridine and its derivatives have become the focus of research. This paper mainly introduces the 2 -bromo-4-Nitrobenzoic Acid Methyl Ester as starting materials for the synthesis of acridine original nucleus of 3-nitro-9-chlorine acridine and the new original nucleus 3-dimethyl-6-nitro-9-chlorine acridine. After the nine chemical modification and products by 1H-NMR, Ms characterization methods, we ultimately determine the synthesis of a series of chemical compounds with antitumor activity of acridine derivatives.

Keywords: Antitumor; Activity; Acridine derivatives; Synthesis

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪 论 1

1.1吖啶衍生物发展历史 1

1.2吖啶衍生物的应用 1

1.3吖啶衍生物的生物活性 2

1.3.1端粒酶抑制剂 2

1.3.2拓扑异构酶抑制剂 2

1.3.3蛋白激酶抑制剂 3

1.3.4其他活性 3

1.4文献报道过的吖啶类衍生物的合成方法 3

1.4.1乌尔曼反应法(Ullmann） 3

1.4.2 Conrad-Limpach合成法 4

第二章 新型吖啶衍生物的合成 5

2.1引言 5

2.2实验所用仪器及试剂 5

2.2.1主要仪器 5

2.2.2实验所用药品及试剂 5

2.3吖啶三环母核3-硝基-9氯吖啶(T)的合成 6

2.3.1 4-硝基-2-（苯氨基）苯甲酸甲酯的合成 6

2.3.2 4-硝基-2-（苯氨基）苯甲酸的合成 7

2.3.3 3-硝基-9氯吖啶的合成 7

2.4新型吖啶母核1，3-二甲基-6硝基-9氯吖啶(T2)的合成 8

2.4.1 4-硝基-2-(3",5"-二甲基苯胺基）苯甲酸甲酯的合成 8

2.4.2 4-硝基-2-（3",5"-二甲基苯胺基）苯甲酸的合成 9

2.4.3 1,3-二甲基-6-硝基-9氯吖啶的合成 9

2.5新型吖啶衍生物的合成 10

2.5.1 Q-6的合成 10

2.5.2 Q-13的合成 11

2.5.3 Y-13的合成 12

第三章 吖啶衍生物的生物活性研究 13

3.1细胞毒性实验的基本操作流程 13

3.2 Q-6和Q-13的细胞活性研究 13

第四章 总结与展望 16

4.1总结 16

4.2 展望 17

致谢 18

参考文献 19

第一章 绪 论

1.1吖啶衍生物发展历史

吖啶这一化合物于1888年被Gabriel偶然发现[^[1]]，它是一种重要的含氮杂环类有机化合物，具有π共轭平面结构，其母核的多样性修饰及其特性引起了科学家们特别大的兴趣以及关注[^[2]]。吖啶衍生物在很多方面都具有生物活性[^[3]]，例如，抗癌活性、抗菌活性、抗疟疾活性。同时吖啶这一化合物具有很好的电化学性质及光物理学性质，使得吖啶衍生物在有机、光电材料等这些方面具有具大的潜在的应用价值[^[4]]。

1912 年，Ehrlich和Benda第一次证明了吖啶盐酸盐（Trypaflavine）这一吖啶类化合物具有很好的杀虫活性[^[5]]。并且Ehrlich的弟子 Browning 也在1913年发现了吖啶黄和原黄素同样具有很好的抗疟活性[^[6]]并且在医疗实践中进行使用，并最终在1930年合成了米帕林这一首个具有抗疟活性的药物。在这之后有很多的药物学家和化学家为这类化合物的发现和研究投入了很大的热情、奉献了青春[^[7]]。科学家们从天然产物中利用提取的方法或者采取化学合成的方式得到了大量的吖啶类化合物，而且研究了它们的活性和中间的反应机理，同时也对它们合成的方式进行了摸索和进一步地改进。功夫不负有心人，他们成功合成了一系列新的吖啶类化合物，而且对其在增强记忆力、消炎抗菌、镇痛驱虫等方面所作的研究取得了重大的进展[^[8]]。但是人们发现青霉素比吖啶具有的抗菌活性要更好后，吖啶类衍生物在合成这方面的研究工作就陷入了瓶颈和停滞不前。可是在20世纪20年代，吖啶类化合物的抗癌活性被人们初次发现之后，科学家们对其在抗癌活性方面的性质展现邪乎了极大的兴趣，使吖啶类化合物的研究范围进一步扩大，并且对其相关的性质研究工作也变得越来越深入起来 [^[9]]。因此就出现了更多的吖啶类抗癌类似物，而不是吖啶类抗菌化合物。

图1.1 吖啶母核结构

1.2吖啶衍生物的应用

吖啶类衍生物具有平面结构而且它是共轭体系，这些特点使它们在很多领域都能够得到人们的应用[^[10]]。最开始它们被用为颜料和染料，然后吖啶类衍生物的抗菌作用被人们发现。这之后不久，哈桑小组成功证明了吖啶黄这一吖啶衍生物在治疗结直肠癌方面具有很大的潜在应用价值[^[11]]。并且，科学家们已经探索出了吖啶类衍生物对其他疾病具有一定的治疗效果，比如，阿尔茨海默病(AD)和癌症。因为其特殊的结构和生物活性，越来越多的天然吖啶类化合物或人们合成的吖啶衍生物被报道出来[^[12]][^[13]][^[14]]。

以吖啶为基础的药物分子在抗菌和抗癌治疗方面有着广泛的应用。这些药物的主要作用靶点是核酸，并通过插入方式与它结合。有各种因素能够决定核酸的结合特性，从而最终会确定它们的疗效，这些主要取决于附着在平面生色基团的残基的特性与定位以及插入复合物的几何形状和药物解离率。此外，吖啶衍生物具有荧光特性，使用共聚焦显微镜能够检查这些药物在细胞内的积累和定位。因此，增加这些药物与核酸的结合亲和力、保留药物-核酸结合形式是增加杀死癌细胞机率的两个假设的合理设计。

1.3吖啶衍生物的生物活性

吖啶衍生物的生物活性主要是因为它可以插入DNA的碱基对之间，致使细胞周期陷入停滞从而使细胞凋亡。

1.3.1端粒酶抑制剂

端粒的位置在真核细胞的染色体的末端，它的主要作用是对染色体的末端进行复制，从而防止染色体末端位置进行融合。现如今有很多种理论证明端粒能够在癌症的起始过程和发展过程中起到一定的作用 [^[15]]，这里面被人们普遍认可并接受的理论是Harley发表过的“端粒-端粒酶假说”理论[^[16]]。这个理论认为，在一次细胞周期之后，端粒自身的长度会变短，在一次次的变短后，端粒会到达特定的长度，然后它就会发出一些特殊的信号，使细胞进入一个叫M1期的过程并最终凋亡。当基因发生了突变时，特别是癌基因和抑癌基因发生突变时，此时端粒酶会呈现阴性阶段，这一情况就会使细胞直接越过M1期，端粒此时就会继续缩短从而到达另一个时期：M2期[^[17]]。端粒一直缩短到特定的长度后，基因会表现得不稳定，这就会导致细胞的死亡。然而当激发这些端粒酶的活性时，端粒这时就能够维持染色体的稳定最终变为永生化。科学家们发现，端粒酶可以成为治疗肿瘤这一疾病的有效的目标，因为端粒的3"端在DNA上有很多名为“G序列”的序列，它可以在钾离子的作用下形成名为“G-四链体”的结构[^[18]]。G-四链体结构的稳定作用主要由静电引力作用和共轭作用来完成，它们最终能够抑制端粒酶的活性[^[19]]。

1.3.2拓扑异构酶抑制剂

科学家们近年来对DNA 拓扑异构酶展现出了极大的兴趣，特别是在它们的研究和临床应用等方面。拓扑异构酶在1971年被生化学家王倬在大肠杆菌中发现得到[^[20]]。DNA拓扑异构酶的主要作用是完成DNA空间结构的复制，以及完成DNA的转录和染色体的分离等作用，所以抑制拓扑异构酶是DNA可能发生异常的一个重要因素，它有可能最终引发细胞的死亡，这一重要因素使得DNA 拓扑异构酶抑制剂成为了人们研发抗肿瘤药物的一个很好的想法与前进方向[^[21]]。

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