稀土元素镧呼吸暴露通过ROS活化TGF-β/p38MAPK/Wnt信号通路致小鼠肺纤维化

论文总字数：25452字

摘 要

：已有诸多研究证实稀土元素呼吸暴露会导致肺部纤维化，但对于肺部纤维化的分子机制仍不够明朗，特别是对于稀土致肺纤维化是否涉及TGF-/p38MAPK/Wnt信号通路的活化尚不清楚。本文用LaCl₃对小鼠进行为期9个月的连续滴鼻处理，研究LaCl₃对肺纤维化的分子机制。结果表明LaCl₃长期暴露不仅可导致小鼠肺炎症，还可引起肺纤维化。进一步研究表明小鼠肺组织中活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）水平显著增加，同时肺组织中NF-κB、TGF-β1、TGF-β1R、Wnt3、Wnt4、p-p38、GSK-3β、β-catenin、Smad2、ILK、-SMA、c-Myc和ECM蛋白表达明显上调，而p-GSK-3β蛋白显著下调。这些结果提示，LaCl₃呼吸暴露导致的肺纤维化可能因ROS水平的提高活化了TGF-β/p38MAPK/Wnt信号通路。

关键词: LaCl₃；小鼠；肺纤维化；活性氧自由基；TGF-β/p38MAPK/Wnt号通路

Respiratory exposure to lanthanum causes pulmonary fibrosis in mice by ROS- activated TGF-β/p38MAPK/Wnt signaling pathways

Abstract: Numerous studies have shown that pulmonary fibrosis could be caused by the respiratory exposure to rare earths, but its molecular mechanisms is not clear, especially, whether the pulmonary fibrosis is involved in the activation of TGF-β/p38MAPK/Wnt signaling pathway remains unclear. In this study, mice were administrated with LaCl₃ by nasal instillation for 9 consecutive months, and the molecular mechanisms of LaCl₃ on pulmonary fibrosis of mice were investigated. The results showed that exposure to LaCl₃ resulted in pulmonary inflammation, and pulmonary fibrosis of mice. Furthermore, studies suggested that over production of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen radicals (RNS) in lung tissues,which resulted in increased expression of NF-κB, TGF-β1, TGF-β1R, p-p38MAPK, Smad2, EMC, Wnt3, Wnt4, ILK, β-catenin, -SMA, and c-Myc, and decreased p-GSK-3βexpression. It implies that the pulmonary fibrosis caused by LaCl₃ was associated with ROS-mediated activation of TGF-β/p38MAPK/Wnt signaling pathways.

Keywords: LaCl₃; Mice; Pulmonary fibrosis; Reactive oxygen species；TGF-β/p38MAPK/Wnt signaling pathways

目录

第一部分：研究背景 1

1．稀土的应用 1

2.稀土的肺毒理学研究 1

2.1摄入途径 1

2.2 稀土元素肺毒性 1

3. 本论文的研究思路 5

4.本论文的创新点 5

参考文献 5

第二部分：TGF-β/p38MAPK/Wnt信号通路及调控在稀土元素镧致小鼠肺纤维化中的作用 7

1.前言 7

2. 材料与方法 9

2.1 实验动物和处理 9

2.2 肺形态学观察： 9

2.3 肺组织自由基水平检测 9

2.4 Western blot分析 10

2.5 统计学分析 11

3. 结果 11

3.1病理学评估 11

3.2 肺组织氧化应激水平 13

3.3蛋白表达分析 13

4. 讨论 14

课题资助情况 20

致谢 20

第一部分：研究背景

1．稀土的应用

稀土矿经化学炼制成的可溶性盐类化合物,为混合稀土^[1]，并以其独特的物理化学性质广泛应用于农业、养殖业、医药卫生领域及工业与高新技术领域。

2.稀土的肺毒理学研究

2.1摄入途径

稀土元素可经呼吸道、皮肤接触、静脉注射和消化道等途径进入人体，由此产生一些潜在的毒性效应如肺毒性^[2]。

2.2 稀土元素肺毒性

Porru^[3]等通过研究一名担任电影放映员并在含有碳弧光碳电极粉尘的稀土元素下（RE）暴露了12年的男性受试者的肺部病理案例，经支气管活检组织学检查证实弥漫性间质性肺纤维化。在临床观察的基础上，通过RE的中子活化分析和经支气管活检中Th存在的分析结果，推测其所观察到的间质性肺纤维化与职业暴露于可再生资源关系密切。该疾病被命名为RE尘肺，或RE肺炎。病理表现一般包括纤维化、肺气肿、间隔组织硬化增厚，支气管扩张和慢性炎性周围渗透。这些病例报告中，La，Ce，Nd，Sin，Eu，Tb，Yb和Lu在肺部而且在淋巴结中以高含量NAA被测定出。Rim^[4]等也描述了一名作为摄影师在光刻实验室工作RE病人的病例，在46年的时间里，该病人长期接触碳弧碳弧灯的烟雾，后者引发了间质性尘肺病。研究结果表明，尘肺病的诊断与RE粉尘的职业暴露有关，并提请注意关于职业暴露于RE的最大允许浓度限制的建议。

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