卡托普利的合成

论文总字数：12939字

摘 要

近年来，国内外医学界将卡托普利与氢氯噻唑或吲达帕胺等降血压老药组成复方制剂治疗原发性高血压病取得良好效果，这些新的用法将大大拓展卡托普利的用量．由于卡托普利具有广泛的临床应用以及巨大的经济效益等特点，除了各种类型的高血压有明显的降压作用，还具有疗效高，副作用小，具有用量少的优点，其合成方法的研究引起了学者们的关注，该合成路线的设计尝试，对工艺条件进行了研究。碱性离子液体［bmim］OH能有效地增进硫代乙酸和甲基丙烯酸乙烯酯的迈克尔加成反应，反应在室温条件下进行，在30 min内可以取得定量收益率的2-甲基-3-乙酰硫基丙酸乙烯酯． 以甲基丙烯酸乙烯酯为起始原料，提出了一种合成卡托普利的新方法．

关键词：卡托普利，工艺过程，合成路线

Abstract: At home and abroad in recent years, the medical profession to captopril and hydrogen chloride thiazole and indapamide fall blood pressure of old medicine compound preparation for treating primary hypertension achieve good effect, the new usage will greatly expand the amount of captopril. Because captopril has wide clinical application and the characteristics of huge economic benefits, in addition to the various types of high blood pressure have obvious antihypertensive effect, but also has high curative effect, side effect is small, possesses the advantages of less dosage, the study of its synthetic methods has caused the attention of scholars, the synthetic route design, studied the process conditions. A novel protocol for the Michael addition of thiolacetic acid to methacrylic acid vinyl ester was developed using a basic ionic liquid［bmim］OH as catalyst and solvent,the reaction was carried out at room temperature and could obtain good yields in 30 min. A new synthesis of active pharmaceutical ingredients named captopril,the was achieved by Michael addition and N-acylation,in high purity from methacrylic acid vinyl ester.

KeyWords: captopril, craft process, synthetic rout

目 录

1 绪论 3

1.1卡托普利的性质及用途 3

1.2卡托普利合成及生产情况 3

1.2.1先制备酰胺碳-氮键,后完成 2S与2R构型化合物分离的途径 4

1.2.2先形成2S 构型的侧链,后形成酰胺碳-氮键的途径 6

1.3重结晶与萃取技术 8

1.3.1重结晶技术 8

1.3.2萃取技术 8

1.4碱性离子液体研究进展 8

1.5本文研究的目的与内容 8

2 实验部分 8

2.1实验仪器和试剂 9

2.2实验原理 9

2.3卡托普利合成方法与内容 9

2.3.1 2-甲基-3-乙酰硫基丙酸乙烯酯的制备与表征 9

2.3.2 1-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)吡咯-2-羧酸的制备与表征 10

2.3.3 1-(3-巯基-2-甲基丙酰基)吡咯-2-羧酸的制备与表征 10

2.4研究产品表征数据 11

3 分析与讨论 13

小结 15

参考文献 16

致谢 17

1 绪论

1.1卡托普利的性质及用途

卡托普利，结构如图1，它的名称又为巯甲丙脯酸，在化学上的称号是(2S)-1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸。其物理性质是白色结晶，熔点为104~110 ℃；与甲醇，乙醇和氯仿易容，并且还与水相容；难溶于乙醚，不溶于环己烷，比旋度为-126°~-132°^[1]。

图1 卡托普利的结构式

卡托普利是首次用于口服的治疗高血压的药品，研究结果表明，酶活性高，性质好，是作用机理独特的抗高血压药品^[2]。卡托普利用于治疗高血压和充血性心脏衰竭，适合于人们的治疗。近年来，国内外医学界将卡托普利与氢氯噻唑或吲达帕胺等降血压老药组成复方制剂治疗原发性高血压病取得良好效果，对于这些新的应用扩大了卡托普利的用量。

80年代后，已有依那普利(Enalapril)、 阿拉普利(Alacepril) 、西拉普利(Cilazapril) 、贝那普利(Benazepril) 、莫西普利(Moexipril)、雷米普利(Ramipril)等多种新药接踵上市，为诸如高血压开辟了一条新的途径治疗疾病^[3]。尽管抗压药品频频推出，但卡托普利还是治疗高血压的首选药品，它曾是销售额最高的10个药物的其中之一^[4]。

尽管卡托普利从发展到现在已有好多年的历史，但卡托普利的作用治疗效果好，价格较便宜，到现在依然是治疗高血压的首选的药品，所以，找到一个更方便的卡托普利的合成方法，可以更好地提高市场竞争力，创造良好的发展前景。

1.2卡托普利合成及生产情况

当前，我国医药生产企业有“一小二多三低”的现象^[4]，医药行业具有以下特点：高精度，专利保护，竞争激烈，利润率。据相关文献报道，2000年全世界产品销售额是3680 亿美元，当中合成药2810亿美元，占76.4%；2003年应用于临床的合成药物一共达2000 多种，在全球前50的畅销药有80%是化学合成药^[5]。所以现在化学制药是制药工业的重要组成部分了。

卡托普利的合成路线有两类：一类是先形成酰胺碳-氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的路线。

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